Изучение эффективности массовой вакцинации населения против клещевого энцефалита вакцинами III поколения (по материалам Свердловской области) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.06, кандидат медицинских наук Килячина, Анастасия Сергеевна

Прошло 70 лет с момента начала изучения КЭ. Приоритет в изучении КЭ как нейроинфекции и особенностей его течения на Среднем Урале принадлежит российским ученым. Работы Д.Г.Шефера, С.С.Магазаник и их последователей заложили основы в изучении источника и механизмов инфицирования КЭ, клинических форм заболевания, разработки методов лечения, профилактики и прогноза.

За последние 20 лет проблема КЭ в целом по России приобрела особое значение. Это объясняется тем, что с 90-х годов неспецифическая профилактика фактически утратила свои лидирующие позиции, поскольку по экологическим причинам фактически запрещено использовать для обработки территорий высокодисперс/ные акарициды, обеспечивающие уничтожение f клещей на длительный период. Основным направлением в неспецифической профилактике в настоящее время остается индивидуальная защита людей от нападения клещей. На эпидемиологически опасных территориях приоритет принадлежит специфической профилактике - массовой вакцинопрофилактики7 населения.

Ситуацию по КЭ усугубляет активное вовлечение в эпидемиологический ^ процесс жителей крупных городов, профессионально не связанных с лесом, миграция населения, формирование в природной зоне крупных промышленных центров, территорий со значительной заклещевленностью и вирусофорностью клещей. Поэтому тактика борьбы с КЭ, применявшаяся ранее, не может быть использована в современных условиях.

Свердловская область уже на протяжении многих лет остается одним из наиболее напряженных очагов КЭ. Ежегодно здесь регистрируются летальные случаи и высокий уровень заболеваемости. Среднемноголетний уровень заболеваемости КЭ населения области составляет 13,9 на 100 тыс. населения и превышает общероссийский показатель (4,2 на 100 тыс. населения) в 3 раза.

С целью снижения уровня заболеваемости КЭ на территории Свердловской области с 1995 года проводится массовая вакцинация населения против КЭ. Реализация этой программы позволила снизить уровень заболеваемости в Свердловской области в 2 раза по сравнению с допрививочным периодом и изменить клиническую структуру в сторону увеличения лихорадочных форм.

Сегодня наступил новый этап в изучении КЭ, который происходит в условиях массовой иммунизации населения против этой инфекции. Несмотря на определенные достижения, на этом этапе еще недостаточно сведений об изменениях, происходящих в эпидемическом процессе, который сопровождается изменениями структуры клинических форм заболевания. Недостаточно информации об эффективности применяемых иммунобиологических препаратов для профилактики КЭ. Изучению этих ^ вопросов посвящена данная работа на территории с традиционно высоким уровнем заболеваемости КЭ.

Цель и задачи работы

Целью работы явилось изучение иммунологических, вирусологических и эпидемиологических особенностей КЭ в условиях массовой вакцинопрофилактики.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести ретроспективный анализ многолетней заболеваемости КЭ в Свердловской области.

2. Изучить распространение ВКЭ на территории Свердловской области.

3. Изучить генетическую структуру популяции ВКЭ в Свердловской области.

4. Провести сравнительное изучение динамики иммунного ответа при вакцинации четырьмя сертифицированными инактивированными вакцинами.

5. Сравнить заболеваемость КЭ среди привитых и непривитых.

6. Оценить эпидемиологическую эффективность массовой вакцинопрофилактики против КЭ.

Научная новизна

V" Изучена сравнительная иммунологическая эффективность 4-х сертифицированных вакцин. Выявлены особенности сероконверсии у исходно серонегативных лиц после одной, двух и трех прививок инактивированными вакцинами III поколения, v ■ Установлено, что массовая иммунизация оказала влияние на снижение заболеваемости КЭ со среднегодовым темпом 12,4%.

Впервые показана эпидемиологическая эффективность массовой иммунизации населения вакцинами III поколения при охвате прививками 50-72% населения области. Проведен анализ заболеваемости среди привитых и непривитых контингентов.

Впервые изучены клинико-эпидемиологические особенности КЭ в период до начала и во время проведения массовой иммунизации, показано отсутствие циклических подъемов заболеваемости КЭ, снижение ее уровня, изменение структуры клинических форм КЭ.

Многолетними наблюдениями установлено повышение коллективного иммунитета населения с 28% (1996 г.) до 66% (2006 г.). v ■ Впервые в Свердловской области проведен анализ результатов многолетнего мониторинга зараженности клещей ВКЭ. v ■ Определен генотип вируса, доминирующий на территории Свердловской области (сибирский — 96,4%).

Практическая значимость

Проведенные исследования позволили усовершенствовать систему эпидемиологического надзора за КЭ, разработать ряд нормативно-правовых документов по дальнейшему совершенствованию профилактики этой инфекции. Выявленные особенности и тенденции в развитии эпидемиологического процесса КЭ и влияния на них вакцинопрофилактики позволили разработать и внедрить эпидемиологически эффективную стратегию вакцинопрофилактики КЭ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Вся территория Свердловской области является активным очагом КЭ, характеризующимся повсеместным распространением инфицированных клещей, высокими показателями контакта жителей с иксодовыми клещами, высоким уровнем заболеваемости населения области.

2. В Свердловской области в популяции ВКЭ доминирует сибирский подтип (генотип) и обнаруживаются единичные штаммы европейского подтипа. 3. Массовая вакцинопрофилактика КЭ обеспечивает снижение уровня заболеваемости КЭ без резких циклических подъемов при охвате прививками свыше 50 % населения.

4. Среди привитых отмечено изменение структуры клинических форм у КЭ. Массовая вакцинопрофилактика привела к повышению уровня популяционного иммунитета к КЭ до 66%.

5. Все противоклещевые вакцины III поколения обладают высокой иммунологической эффективностью. После получения трех прививок обнаружено образование IgG в высоких титрах, по данным ИФА.

Внедрения

Полученные результаты диссертации были использованы при разработке ряда нормативно-правовых документов:

1. Санитарно - эпидемиологические правила СП 3.1.3.2352-07 «Профилактика клещевого вирусного энцефалита» - Москва, 2008.

2. Постановление правительства Свердловской области №435-пп от

26.05.2006 г. «О плане организационных мероприятий по вакцинопрофилактике в Свердловской области на период 2006-2007 годов»

3. Постановление главного государственного санитарного врача по Свердловской области от 12.03.2004 г. №1. «О проведении профилактических прививок против клещевого энцефалита по эпидемическим показаниям в Свердловской области»

4. Приказы «Об организации и проведении мероприятий по борьбе с клещевыми инфекциями на территории Свердловской области » № 278-п № 01-01/147 от 28.03.2007 г., № 240-п 01-05/73 от 29.03.2006 г., №01/1-23/109-п от 22.02.2005 г., №164-п 01/1-27 от 01.03.2004 г.

5. Приказы «Об организации лабораторного контроля за биологическим фактором на территории Свердловской области» №363-п 01-01/201 от

20.04.2007 г., №257-п 01-05/88 от 11.04.2006 г., №461-п 01-05/109 от 28.06.2005 г., №192-п 01/1-30 от 13.03.2004 г.

Апробация диссертационной работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции «Современные научные и прикладные аспекты клещевого энцефалита (к 70-летию открытия вируса клещевого энцефалита) (Москва 2007), расширенном заседании ученого совета

Государственного учреждения «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова» РАМН, проблемной комиссии «Клещевой и другие вирусные энцефалиты» совместно с Федеральным государственным унитарным предприятием «Предприятие по производству бактерийных и вирусных препаратов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова» РАМН (Москва, 2007), научно-практической конференции по профилактике вирусного клещевого энцефалита (Пермь, 2007), научно-практической конференции «Актуальные вопросы иммунопрофилактики инфекционных болезней (Екатеринбург, 2007), научно-практической конференции «Актуальные аспекты вирусных инфекций в современный период» (Екатеринбург, 2007), региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики клещевого энцефалита» (Екатеринбург, 2008), областном совещании врачей бактериологов (Екатеринбург, 2007), заседании Отделения Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов по Свердловской области (Екатеринбург, 2007).

Апробация диссертации состоялась 29.01.08 г. на заседании межлабораторного Ученого совета ГУ « Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова» РАМН.

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 9 научных работах, 3 из которых — в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав с описанием результатов собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, списка используемой литературы. Диссертация иллюстрирована 28 рисунками, 27 таблицами. Список литературы изложен на 20 листах и включает 176 изданий: 130 - отечественных и 46 - зарубежных источников.

Выводы

1. Эпидситуация по КЭ в Свердловской области характеризуется высоким уровнем заболеваемости, средний многолетний уровень которой составляет 12,3 на 100 тыс. населения, трехгодичной цикличностью, высокими показателями контакта жителей с иксодовыми клещами - до 2027,8 на 100 тыс. населения, колебаниями зараженности клещей в пределах 5,3-33,9%, повсеместным распространением инфицированных клещей на территории области.

2. В Свердловской области в современной популяции ВКЭ доминирует сибирский подтип (генотип) — 96,4% и обнаруживаются единичные штаммы европейского подтипа (3,6%), что показано путем генотипирования 83 образцов РНК, изолированных из клещей в 2005-2006 гг. в разных районах области.

3. Установлена эпидемиологическая эффективность массовой иммунизации населения против КЭ. При охвате прививками свыше 50% населения началось снижение уровня заболеваемости КЭ без резких циклических подъемов. При охвате прививками 72% населения заболеваемость привитых составила 1,5 на 100 тыс. контингента, что в 8,7 раз ниже заболеваемости у непривитых (13,0 на 100 тыс. контингента). Индекс эпидемиологической эффективности 88,6%.

4. Доказано, что КЭ у привитых протекает легче, чем у непривитых. В структуре КЭ у привитых достоверно чаще регистрируются лихорадочные формы КЭ (88%), а менингеальные (10,7%) и очаговые (1,3%) встречаются достоверно реже, чем у непривитых (66,2%, 26,8% и 7,0% соответственно). Среди привитых не было отмечено летальных случаев КЭ.

5. Доказана иммунологическая эффективность четырех зарегистрированных инактивированных вакцин против КЭ. После первой прививки вакцины «Энцепур» и «ФСМЕ-иммунинжект» вызвали менее выраженный иммунный ответ, чем вакцины производства ФГУП «ПИПВЭ им. М.П.Чумакова» РАМН и «ЭнцеВир». После 2-кратных прививок вакцины (кроме «Энцепур») индуцировали иммунный ответ у 83-91,5% привитых. После ревакцинации все вакцины показали высокую иммунологическую эффективность (95-99,1%). У 73,4% привитых были обнаружены IgG в титрах 1/1600-1/6400 по данным ИФА.

6. Положительные результаты массовой иммунизации против КЭ в Свердловской области с преимущественным использованием вакцины, приготовленной из штамма дальневосточного подтипа (генотипа), показывают, что защита населения может быть достигнута в очагах, где доминирует сибирский подтип возбудителя, при условии массового охвата населения прививками и обеспечения напряженного гуморального иммунитета.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Структура популяций вируса клещевого энцефалита в Свердловской области на современном этапе и вопросы вакцинорофилактики / Погодина В.В., Романенко В.В., Карань Л.С., Есюнина М.С., Килячина А.С., Колясникова Н.М., Булгакова Т.А., Гамова Е.Г., Левина Л.С., Маленко Г.В., Бочкова Н.Г., Пименова Т.А.// Медицинская вирусология Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН -М., 2006-Т. XXIII-С.110-115.

2. Массовая иммунизация населения Свердловской области против клещевого энцефалита, ее эпидемиологическая, клиническая и иммунологическая эффективность / Романенко В.В., Есюнина М.С., Килячина А.С., Пименова Т.А.// Медицинская вирусология. Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН-М., 2006-Т. XXIII-С. 116-125.

3. Эволюция клещевого энцефалита и проблема эволюции возбудителя / Погодина В.В., Карань Л.С., Колясникова Н.М., Левина Л.С., Маленко Г.В., Гамова Е.Г., Лесникова М.В., Килячина А.С., Есюнина М.С., Бочкова Н.Г., Шопенская Т.А., Фролова Т.В., Андаев Е.И., Трухина А.Г.// Вопросы вирусологии — 2007 - №5 — С. 16-21.

4. Опыт реализации программы массовой иммунизации населения против клещевого энцефалита в Свердловской области /Романенко В.В., Есюнина М.С., Килячина А.С. // Вопросы вирусологии - 2007 - №6 — С.22-25.

5. Эффективность вакцинопрофилактики клещевого энцефалита в Свердловской области / Романенко В.В., Есюнина М.С., Килячина А.С. // Дезинфекционное Дело - 2007 - №1 — С.51-52.

6. Некоторые особенности эпидемического процесса клещевых инфекций в условиях мегаполиса / Голубкова А.А., Килячина А.С.// Материалы Всероссийской научной конференции, посвященной 70-летию Научноисследовательского института дезинфектологии Министерства здравоохранения Российской Федерации - М., 2003 - С.17-29.

7. К оценке значимости отдельных профилактических мероприятий при клещевом энцефалите в условиях природного очага инфекции / Голубкова А.А., Глобин Н.Г., Килячина А.С.// Материалы Всероссийской научной конференции, посвященной 70-летию Научно-исследовательского института дезинфектологии Министерства здравоохранения Российской Федерации - М., 2003 - С.19-21.

8. Природно-очаговые заболевания в условиях мегаполиса /Голубкова А.А., Килячина А.С.// Гигиенический вестник Урала - 2003 - Вып. 2(19) — С.11-17.

9. Заболеваемость клещевым энцефалитом в г.Екатеринбурге в условиях массовой иммунизации / Голубкова А.А., Рыжая М.М., Килячина А.С., Андреева Е.А., Надеждина М.В., Амосов M.JL, Павленко Т.П., Лебедкина Е.М.//Актуальные вопросы эпидемиологии и гигиены лечебных учреждений - Екатеринбург - 1998 - С. 12-16.

1. Аделыпин Р.В., Злобин В.И., Беликов и др. Молекулярная эпидемиология клещевого энцефалита в европейской части России и некоторых странах Балтии, Восточной и Юго-Восточной Европы // Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2006 - №2 - С.27-34.

2. Александров Ю.В., Ягодинский В.Н. Об эпидемиологическом значении самцов Ixodes persulcatus P.Sch. при клещевом весенне-летнем энцефалите //Журнал гигиены, эпидемиологии и иммунологии — 1966 -Т.10 №1 -С.107-110.

3. Алексеев А.Н. Новые аспекты эпидемиологии клещевого энцефалита // Медицинская паразитология и паразитарные болезни — 1990 №5 — С. 3740.

4. Алексеев А.Н. Современное состояние знаний о переносчике клещевого энцефалита // Вопросы вирусологии — 2007 №5 - С.21-26.

5. Арумова Е.А., Рубина М.А. Первое проявление активности (активация) клещей Ixodes persulcatus P.Sch. и продолжительность их жизни в Западных Саянах //Мед. паразитология и паразитарные болезни 1974 -№2-С. 179-186.

6. Балашов Ю.С. Паразито-хозяинные отношения членистоногих с наземными позвоночными Л., 1982 — 320с.

7. Беклемишев В.Н. О принципах сравнительной паразитологии в применении к кровососущим членистоногим // Мед. паразитология и паразитарные болезни — 1945 №1 — С. 3-11.

8. Беклемишев В.Н. Паразитизм членистоногих на наземных позвоночных. Основные направления его развития // Мед. паразитология и паразитарные болезни — 1954 №1 — С. 3-20.

9. Ю.Бектемиров Т.А. Побочное действие вакцин //Вакцинация 2000 - №2(8).

10. П.Беляков В.Д., Яфаев Р.Х. Эпидемиология — М.: «Медицина», 1989.

11. Билалова Г.П. Вакцина клещевого энцефалита «Энцевир»: Иммунобиологические и клинические испытания // Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Уфа 2003 - 25с.

12. Билалова Г.П., Быстрицкий Л.Д., Воробьева М.С., Красильников И.В. и др. История производства вакцин для профилактики клещевого энцефалита в г.Томске: от мозговой вакцины до вакцины ЭнцеВир // Бюлл. Сиб. отд. РАМН-2007-№4-С. 105-110.

13. И.Благовещенский Д.И. Клещи сем. Ixodidae и кровососущие двукрылые низовья Амура // Паразитологический сборник — 1948 — Т.9 — С.83-113.

14. Бочкова Н.Г., Левина Л.С. Новое в диагностике клещевого энцефалита // Вирусные, риккетсиозные и бактериальные инфекции, переносимые клещами. Тез.докл.международ.научн.конф. — Иркутск 1996 — С.55-56.

15. Бочкова Н.Г., Левина Л.С., Погодина В.В. Серонегативные формы клещевого энцефалита: возможные механизмы и методы диагностики //Актуальные проблемы природноочаговых инфекций Ижевск, 1988 — С.227.

16. Верхозина М.М., Злобин В.И. Экология вируса клещевого энцефалита в Восточной Сибири // Бюллетень сибирской медицины Томск - 2006 — Т. 5 - Приложение 1.-С.28-35.

17. Волкова Л.И. Патоморфоз острого клещевого энцефалита в Свердловской области // Автореф. дис. . канд. мед.наук — Пермь 2001 — 34с.

18. Волкова Л.И., Образцова Р.Г. Эпидемиологические особенности клещевого энцефалита в Свердловской области // Материалы расширенного пленума Проблемной комиссии «Клещевой и другиевирусные энцефалиты» РАМН, 9-10 декабря 2003 г. М. - 2003 — С. 3132.

19. Волкова Л.И., Романенко В.В., Сруин Н.Л. и др. Эпидемиология, этиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика клещевого энцефалита. Методические указания — Екатеринбург, 2004 — 57с.

20. Воробьева М.С. Современное состояние вакцинопрофилактики клещевого энцефалита // Клещевой энцефалит Владивосток, 2002 - С. 166- 169.

21. Воробьева М.С., Расщепкина М.Н., Ладыжская И.П. Вакцины, иммуноглобулины и тест-системы для профилактики и диагностики клещевого энцефалита //Вопросы вирусологии — 2007 №6 — С.30-36.

22. Воробьева М.С., Эльберт Л.Б., Грачев В.П. и др. Реактогенность и иммунологическая эффективность концентрированной, очищенной вакцины против клещевого энцефалита // Вопросы вирусологии 1983 -№5 - С.622 - 626.

23. Ворович М.Ф., Хапчаев Ю. X., Прилукова Н.С., Нагириева Л.И., Грачев В.П. Российская инактивированная сухая вакцина против клещевого энцефалита // Биопрепараты 2004 - №2(14) - С. 17 — 20.

24. Вотяков В.И., Злобин В.И., Мишаева Н.П. Клещевые энцефалиты Евразии Новосибирск: Наука, 2002 — 438 с.

25. Глинских Н.П., Кокорев B.C., Пацук Н.В., Кучкова Е.В., Гоголева О.Ю. Клещевой энцефалит: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика Екатеринбург: Изд-во АМБ, 2006 — 164 с.

26. Гниель Д., Броекер М. Ситуация по клещевому энцефалиту в мире. Вирус возбудитель — заболевание и профилактика // Клещевой энцефалит (к 65-летию открытия)- Владивосток, 2002 - С. 180 - 186.

27. Данчинова Г.А., Хаснатинов М.А., Злобин В.И. и др. Иксодовые клещи юга Восточной Сибири и Монголии и их спонтанная зараженность возбудителями природно-очаговых трансмиссивных инфекций //

28. Бюллетень сибирской медицины Томск, 2006 — Т. 5 - Приложение 1. — С. 137-143.

29. Добрикова Е.Ю., Плетнев А.Г., Шаманин В.А. Обнаружение вируса клещевого энцефалита в крови людей и индивидуальных клещах методом молекулярной гибридизации нуклеиновых кислот // Вопросы вирусологии 1986 - №6 - С.739 - 742.

30. Дроздов С.Г. Молочная двухволновая лихорадка в Московской области (материалы этиологического и эпидемиологического изменения очага) // Дис. . канд. мед. наук — М. 1956.

31. Дьяченко С.С., Синяк К.М., Дьяченко Н.С. Патогенные вирусы человека -Киев: «Здоров'я», 1980.

32. Ерман Б.А., Дроздова Л.И., Зайцева Л.Н., Тулакина Л.Г. Патологическая анатомия современного клещевого энцефалита на Урале — Екатеринбург, 1999.

33. Жукова Л.И. Методика лабораторного испытания репеллентов против клещей Ixodes persulcatus // Мед. паразитология и паразитарные болезни 1959-№5-С. 621-622.

34. Жукова Л.И. Костюм для механической одновременной защиты тела человека от иксодовых клещей и гнуса // Мед. паразитология и паразитарные болезни 1975 - №1 — С. 45-49.

35. Жукова Н.Г., Команденко Н.И., Подоплекина Л.Е. Клещевой энцефалит в Томской области ( этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика, лечение) Томск, 2002 - 255с.

36. Ильенко В.И., Горожанкина Т.С., Смородинцев А.А. Основные закономерности трансовариальной передачи вируса клещевого энцефалита клещами-переносчиками // Мед. паразитология и паразитарные болезни 1970 - №3 - С. 263-269.

37. Инструкция по применению вакцины против клещевого энцефалита культуральной сорбированной инактивированной жидкой производства НПО «Вирион» г. Томск от 14 марта 1989г.

38. Каган К.В. Экспериментальные материалы к активной иммунизации мышей против весеннее-летнего (клещевого) энцефалита препаратами живого и убитого вируса // Архив биол. наук 1939 - Т.56 - Вып. 2 - С. 97111.

39. Караванов А.С., Ливанова Г.П., Баннова Г.Г., Бычкова М.В. и др. Эффективность твердофазной иммуноферментной системы для диагностики клещевого энцефалита // Вестник вирусологии — 1990 №15 -С. 429(77)-431(79).

40. Козлова И.В., Злобин В.И., Верхозина М.М. и др. Современные подходы к экстренной специфической профилактике клещевого энцефалита // Вопросы вирусологии — 2007 №6 — С.25 — 30.

41. Кондрашева З.Н. Материалы к экологии вируса клещевого энцефалита (экспериментальное исследование клещей Ixodes persulcatus P.Sch. как среды обитания вируса) // Автореф. дис. . докт. мед.наук — М. — 1975.

42. Коренберг Э.И. Что такое природный очаг М., 1983 - 64 с.

43. Коренберг Э.И., Лихачева Т.В. Клещевой энцефалит: ретроспективная оценка показателей заболеваемости в России // Биопрепараты 2004 - С. 13-16.

44. Кузяев Р.З. Совершенствование иммунных методов исследования и их применение в клинико лабораторной и эпидемиологической диагностике клещевого энцефалита // Автореф. дис. .докт. мед.наук — Челябинск- 1997-33с.

45. Кулакова Н.В., Беликов С.И., Леонова Г.А., Борисевич В.Г. Определение генотипа штаммов вируса клещевого энцефалита, выделенных от больных людей с различной степенью тяжести инфекции // Клещевой энцефалит Владивосток, 2002 — С. 60-71.

46. Кучерук В.В. Антропогенная трансформация окружающей среды и природно-очаговые болезни. // Вестн. АМН СССР. 1980 - С. 24-32.

47. Кучерук В.В., Жмаева З.М., Шилов М.Н. Зависимость заклещевления птиц от характера их питания //Вопросы краевой паразитологии — 1953 — Т.8-С.108-111.

48. Левкович Е.Н., Засухина Г.Д. Тканевые культуральные вакцины против клещевого энцефалита // Вестн. АМН СССР 1960 - №1 - С.53-57.

49. Левкович Е.Н., Засухина Т.Д., Чумаков и др. Тканевая культуральная вакцина против клещевого энцефалита // Вопросы вирусологии — 1960 -№2-С.233 -236.

50. Левкович Е.Н., Погодина В.В. Об алиментарном заражении при клещевом энцефалите // Вопросы вирусологии 1958 - №3 - С. 145-150.

51. Левкович Е.Н., Погодина В.В., Засухина Т.Д., Карпович Л.Г. Вирусы комплекса клещевого энцефалита Ленинград: Медицина, 1967 — 149 с.

52. Леонова Г.Н., Мизеров К.С., Крылова Н.В. и др. Клинико-иммунологическая эффективность вакцины «Энцепур» при вакцинации против клещевого энцефалита жителей Приморского края // Биопрепараты 2004 - №2(14) - С.24-28.

53. Леонова Т.Н., Крылова Н.В., Павленко Е.В., Майстровская О.С. Влияние реактогенности вакцин против клещевого энцефалита на иммунный ответ у вакцинированных людей // Бюлл. Сиб. мед. 2006 - Т.5 - Приложение 1 - С. 72-78.

54. Леонова Г.Н., Павленко Е.В.,Крылова Н.В. Вакцинопрофилактика клещевого энцефалита Владивосток: ОАО «Приморский полиграфический комбинат», 2006.

55. Литвин В.Ю., Коренберг Э.И. Природная очаговость болезней: развитие концепции к исходу века // Паразитология 1993 - №3 - С.179-191.

56. Локтев А.В., Кувшинов В.Н., Меламед Н.В. и др. Локализация антигенной детерминанты белка Е вируса клещевого энцефалита, узнаваемой антигемагглютинирующими антителами, с помощью пептидной фаговой библиотеки // Вопросы вирусологии — 2002 -№2 -С.31-34.

57. Лузин П.М., Гусманова А.Г., Наволокин О.В. и др. Материалы по совершенствованию серопрофилактики клещевого энцефалита на основании индикации вируса в организме присосавшегося переносчика //

58. Эпидемиология, клиника и профилактика вирусных инфекций: Сборник научных трудов Екатеринбург, 1992 - С. 132-136.

59. Ляпустин В.П., Свиткин Ю.В., Лашкевич В.А. Синтез вирусспецифических белков в клетках почки эмбриона свиньи, зараженных вирусом клещевого энцефалита // Acta Virol — 1980 — Т.24 — С.305-310.

60. Малышева Т.В. Фитофеноиндикаторы периодов активации иксодовых клещей Ixodes persulcatus P.Sch. // Мед. паразитология и паразитарные болезни 1967 - №4 - С. 469-474.

61. Мариковский П.И. Материалы наблюдений над поведением взрослых иксодовых клещей в естественной обстановке // Мед. паразитология и паразитарные болезни 1945 - №6 — С. 60-66.

62. Медуницин Н.В. Побочное действие вакцин // Биопрепараты 2001 - №3 -С. 10-12.

63. Методические рекомендации. Клещевой энцефалит у детей Екатеринбург, 1997.

64. Методические указания по клинике диагностике и лечению клещевого энцефалита. Приложение №1 к приказу МЗ СССР №141 от 9 апреля 1990. -С.5-26.

65. Методические указания по лабораторной диагностике клещевого энцефалита. Приложение №2 к приказу МЗ СССР №141 от 9 апреля 1990 С.5-26.

66. Михайленко А.А., Базанов Г.А., Покровский В.И., Коненков В.И. Профилактическая иммунология М., 2004.

67. Мишин А.В. Агрессивность клеща Ixodes persulcatus и методика ее изучения // Зоологический журнал 1956 — Т. 45 — Вып. 7 — С.978-985.

68. Наумов Р. Л., Гутова В. П., Чунихин С. П. Иксодовые клещи и возбудитель клещевого энцефалита. Сообщ. 1. Взаимоотношения вируса с клещами рода Ixodes // Медицинская паразитология и паразитарные болезни 1980 - №2 - С. 17-23.

69. Наумов Р. Л., Гутова В. П., Чунихин С. П. Экспериментальное взаимоотношение позвоночных с вирусом клещевого энцефалита. Сообщ. 1. Крупные и средние млекопитающие // Медицинская паразитология — 1983 -№3-С.78-83.

70. Нельзина Е.Н. Сезонный ход заклещевления домашних животных в эндемическом очаге весенне-летнего энцефалита в Приморском крае // Мед. паразитология и паразитарные болезни — 1945 №6 — С. 55-60.

71. Никитина Н.А., Жмаева З.М. Факторы, определяющие пораженность клещами разных видов прокормителей // Мед. паразитология и паразитарные болезни — 1963 №1 — С. 39-43.

72. Новолокин О.В. Иммуноферментный метод при изучении клещевого энцефалита // Автореф. дис. . .канд.мед.наук — Томск. — 1987 — 16с.

73. Осипов А.Г., Софьянов К.Н., Веряскин В.В. и др. Опыт использования вакцины ФСМЕ-ИММУН Инжект (Австрия) для профилактики клещевого энцефалита в условиях Западно-Сибирского региона // Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2004 - №5 (18) - С.41-43.

74. Павловский Е.Н. О природной очаговости инфекционных и паразитарных болезней //Вестник АН СССР 1939 - №10 - С. 98-108.

75. Павловский Е.Н. Природная очаговость трансмиссивных болезней в связи с ландшафтной эпидемиологией зооантропонозов М.: Наука - 1964 -211 с.

76. Панов А.Г. Клещевой энцефалит Л.: Медгиз, Ленингр.отд. - 1956-284 с.

77. Плетнев А.Г. Структура, организация и детекция генома вируса клещевого энцефалита // Автореф. дис. . докт.хим.наук М., 1990 - 48с.

78. Плетнев А.Г., Ямщиков В.Ф., Блинов В.М. Нуклеотидная последовательность генома и полная аминокислотная последовательность полипротеина вируса клещевого энцефалита // Биоорг. химия 1989 -Т. 15 - №11 - С. 1504-1521.

79. Погодина В.В. Эпидемиология и профилактика алиментарных заражений клещевым энцефалитом // Журнал гигиены, эпидемиологии, микробиологии и иммунобиологии — 1965 №5 - С. 65-68.

80. Погодина В.В. «Воспоминания о Елизавете Николаевне Левкович» М., 2001-201с.

81. Погодина В.В. Мониторинг популяций вируса клещевого энцефалита и этиологической структуры заболеваемости за 60-летний период //Вопросы вирусологии 2005 - №3 - С.7-13.

82. Погодина В. В. 70-летие открытия клещевого энцефалита. Путь к достоверной истории // Вопросы вирусологии — 2007 №5 - С.5-8.

83. Погодина В.В., Трухина А.Г., Шаманин В.А. Дезоксиолигонуклеотидные зонды, дифференцирующие антигенные и патогенетические варианты вируса клещевого энцефалита // Вопросы вирусологии 1992 - №1 - С.53-56.

84. Полыковский М.Г. Полиомиелиты взрослых на Урале весеннее-летний энцефалит // Нейроинфекции на Урале — Свердловск., 1940 — С.36-56.

85. Полыковский М.Г., Ларина Л.Н. Атипические формы полиомиелита у взрослых //Советская неврология и психиатрия 1935 - №5.

86. Полыковский М.Г. Клиника и течение кожевниковской эпилепсии // Нейроинфекции на Урале Свердловск., 1948- С.131-178.

87. Померанцев Б.И.,Сердюкова Г.В. Экологические наблюдения над клещами сем. Ixodidae — переносчиками весенне-летнего энцефалита на Дальнем Востоке // Паразитол. сб. 1948 - Т.9 - С.47-67.

88. Приказ МЗ СССР №139 от 02.03.1989г.

89. Протопопова Е.В., Хусаинова А.Д., Коновалова С.Н., Локтев В.Б. Получение и изучение свойств антиидиотипических антител, несущих на своей поверхности гемагглютинирующие паратопы вируса клещевого энцефалита // Вопросы вирусологии 1996 - №2 - С.50-53.

90. Романенко В.В., Прохорова О.Г., Злобин В.И. Новая стратегия специфической профилактики клещевого энцефалита: опыт организации массовой вакцинации населения Свердловской области //Эпидемиология и вакцинопрофилактика — 2005 №3 - С.24-27.

91. Романенко В.В., Прохорова О.Г., Струин Н.Л. Заболеваемостьклещевым энцефалитом в Свердловской области в условиях проведениямассовой иммунизации населения // Биопрепараты 2004 - №2 - С. 61-62.

92. Савилов Е.Д., Мамонтова JI.M., Астафьев В.А., Жданова С.Н. Применение статистических методов в эпидемиологическом анализе — М., 2004.

93. Сафронов П.Ф., Нетесов С.В., Микрюкова Т.П. и др. Нуклеотидная последовательность генов и полная аминокислотная последовательность белков вируса клещевого энцефалита штамма 205 // Молек. генет. микробиол. вирусол. — 1991 №4 — С. 23-29.

94. Семенова В.Н. Клещевой энцефалит в Свердловской области // Вопросы вирусных нейроинфекций — М — 1960 — С.58-60.

95. Слонов В.М. Вертикальное (поярусное) распределение возрастных фаз некоторых видов иксодовых клещей в травяном покрове лесов Южного Приморья в разные моменты сезона // Мед. паразитология и паразитарные болезни 1963 - №5 - С. 526-533.

96. Смородинцев А.А. Дробышевская А.И., Ильенко В.И. и др. Этиология и эпидемиология новой нейровирусной инфекции — двухволнового вирусного менингоэнцефалита // Неировирусные инфекции: Медгиз, 1954-С. 6-34.

97. Смородинцев А.А., Дубов А.В. Клещевой энцефалит и его вакцинопрофилактика — JL: Медицина, 1986 232с.

98. Смородинцев А.А., Левкович Е.Н., Данковский Н.Л. Эпидемиологическая эффективность активной иммунизации против клещевого энцефалита//ЖМЭИ 1941- №4 - С. 12.

99. Сухомлинова О.И. К экологии иксодовых клещей мелких млекопитающих Ленинградской области //Паразитология — 1977 — Т. 11 — Вып.5 С.436-441.

100. Таёжный клещ Ixodes persulcatus Schulze (Acarina, Ixodidae): Морфология, систематика,экология,медицинское значение Л.: Наука, 1985 -416с.

101. Ткачев С.Е., Митрофанова Е.Э., Максимова Т.Г., Бахвалова В.Н., Морозова О.В., Власов В.В. Сравнительный анализ защитного эффекта

102. ДНК-вакцин с различными генами клещевого энцефалита // Иммунология -2000 №3 - С.26-29.

103. Хейсин Е.М. Поведение взрослых Ixodes persulcatus в зависимости от температуры и влажности окружающей среды // Зоологический журнал — 1953 Т.32 - Вып. 1 - С.77-87.

104. Холдман X., Воробьева М.С., Ладыженская И.П. и др. Молекулярная эпидемиология вируса клещевого энцефалита: перекрестная защита между европейскими и дальневосточными субтипами // Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2003 — 2(9) - С.37-41.

105. Чумаков М.П. Клещевой весенне-летний энцефалит в европейской части СССР и Западной Сибири // Зоолог. Журнал 1940 - Т. 19 - №2 - С. 335.

106. Чумаков М.П., Львов Д.К., Сарманова Е.С. и др. Сравнительное изучение эпидемиологической эффективности прививок культуральной и мозговой вакциной против клещевого энцефалита // Вопросы вирусологии — 1963 -№3 -С.307-315.

107. Чумаков М.П., Найденова А.Г. Клещ I. ricinus как переносчик клещевого (весенне- летнего) энцефалита // Мед. паразитол. — 1944 — Т. 13 -№4-С. 376-379.

108. Чунихин С.П. Клещевой энцефалит. // Медицинская паразитология и паразитарные болезни — 1991 №3 — С. 52-54.

109. Чунихин С.П., Алексеев А.Н., Решетников И.А. Экспериментальное изучение роли самцов иксодовых клещей в циркуляции вируса клещевого энцефалита // Медицинская паразитология и паразитарные болезни — 1989 -№3 С.86-87

110. Чунихин С.П., Стефуткина Л.Ф., Королев М.Б., Решетников И.А., Хознинская Г.А. Половая передача вируса клещевого энцефалита у ихсодовых клещей (Ixodidae) // Паразитология 1983 - Т.7 - Вып.З - С.214-217.

111. Шаповал А.Н. Клещевой энцефалит — болезнь нашего века //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии — 1993 №1 -С.92-98

112. Шашина Н.И. Неспецифическая профилактика клещевого энцефалита и других клещевых инфекций в современных условиях // Вопросы вирусологии — 2007 №6 — С.36 — 39.

113. Шипова А.А. Пастбищный клещ Ixodes persulcatus и опыт борьбы с ним // Мед. паразитология и паразитарные болезни 1953 - №6 - С.532-536.

114. Эльберт Л.Б., Красильников И.В., Первиков Ю.В. и др. Материалы по усовершенствованию вакцины против клещевого энцефалита // Вирусы и вирусные инфекции человека — М.,1981. С.54-58.

115. Эпидемиологический анализ (методические рекомендации) // Свердловск, 1987-92с.

116. Эпидемическая обстановка по клещевому энцефалиту в РФ, МЗ РФ, Департамент Санэпиднадзора России, 19.12.96 г.

117. Barret A.D.T., Monath Т.Р., Cropp С.В. et al. Attenuation of wild-type yellow fever virus by passage in HeLa cells // J. Gen. Virol. 1990 - V.71 -P.2757-2764.

118. Barret P.N., Schober-Bendixen S., Ehrlich H.J. History of TBE vaccines // Vaccine 2003 - V. 21 - Suppl. 1 - P. 41-49.

119. Beran J., Dauda P., Gniel D., Zent Olaf Long-term immunity after vaccination against tick-borne encephalitis with EncepurT using rapide vaccination schedule // J. Med. Microbiol. 2004 - V. 293 - №37 - P. 130-133.

120. Brinton M. Replication of flaviviruses // The Togaviridae and Flaviviridae / Ed. By S.Schlesinger, M.J. Schlesinger. — N.Y.: Plenum Press, 1986-P.327-374.

121. Brinton M., Dispoto J.H. Sequence and secondary structure analysis of 5-terminal region of flavivirus genome RNA // Virology 1988 — V.153 -P.290 - 299.

122. Cao J.X., Ni H., Wills M.R. et al. Passage of Japanese encephalitis virus in HeLa cells result in attenuation of virulence in mice // J. Gen. Virol. — 1995- V. 76 № 11 - P.2757-2764.

123. Castle E. & Wengler G. Nucleotide sequence of the 5'-terminal untranslated part of the genome of the flavivirus West Nile virus // Arch. Virol.1987 — V. 92-P. 309-313.

124. Chambers T.J., Hahn C.S., Galler R., Rice C.M. Flavivirus genome organization, expression, and replication. // Annu. Rev. Microbiol. — 1990 V. 44-P. 649-688.

125. Dunster L.M., Gibson C.A., Stephenson J.R. Attenuation of virulence of flaviviruses following passage on Hela cells // J. Gen. Virol. 1990 - V. 71 -P. 601 -607.

126. Eder G, Kollaritsch H. Antigenic dependent adverse reactions and seroconversion of a tick-borne encephalitis vaccine children // Vaccine 2003 -№21 - P. 3575-3583.

127. Gritsun T.S., Frolova T.V.,Zhankov A.I. et al. Characterization of a Siberian Virus Isolated from a Patient with Progressive Chronic tick-borne encephalitis // J. Virol.- 2003 V. 77 - P. 25-36.

128. Gritsun T.S., Lashkevich V.A., Could E.A. Tick-borne encephalitis // J. Antiviral. Res. 2003 - V.57 - 129-146.

129. Hahn C.S., Dalrimple J.M., Strauss J.H., Rice C.M. Comparison of the virulent Asibi strain of yellow fever virus with the 17 D vaccine strain derived from it // Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1987 - V. 84 - P. 2019-2023.

130. Hayasaka D., Ivanov L., Leonova G.N. et al. Distribution and characterization of tick-borne encephalitis viruses from Siberia and far-eastern Asia//J.Gen. Virol.-2001 V. 82 - P. 1319-1328.

131. Heinz F., Kunz C. Characterization of tick-born encephalitis virus and immunogenicity of components in mice // Acta Virol. 1976 - V. 21. - P. 308-316.

132. Heinz F., Kunz C. Homogeneity of the structural glycoprotein from European isolates of tick-borne encephalitis virus: Comparison with other flaviviruses // J.Gen. Virol. 1981 - V 57. - C. 263.

133. Heinz F.X., Berger F.L., Tuma. W. and Kunz C. A topological and functional model of epitopes on the structural glycoprotein of tick-borne encephalitis virus defined by monoclonal antibodies // Virology 1983 - P. 126 - 125.

134. Heinz F., Kunz C. Tick-borne encephalitis and the impact of vaccination // Arch. Virol. 2004 - V.l8 - P. 201-205.

135. Holzmann H., Vorobyova M.S., Ladyzhenskaya I. et al. Molecular epidemiology of tick-borne encephalitis virus: cross-protection between European and far eastern subtypes // Vaccine — 1992 V. 10 - P.345-349.

136. Holzmann H., Stiasny К., Ecker M., Kunz C., Heinz F.X. Characterization of monoclonal antibody-escape mutants of tick-borne encephalitis virus with reduced neuroinvasiveness in mice // J. Gen. Virol. — 1997-V. 78 -P.31-37.

137. Iddskeldinen A.E., Tikkakoski Т., Uzcotegui N.Y. et al. Siberian subtypes tick-born encephalitis virus, Finland // Emerg. Infect Dis. 2006 — V.12 - №10 - P. 1568-1571.

138. Jones L.D., Davies C.R., Steel G.M., Nuttall P.A. A novel mode of arbovirus transmission involving a nonviremic host // Science 1987 — V.237 -№4816-P. 775-777.

139. Kitano Т., Suzuki K., Yamaguchi T. Morphological, encephalitis virus virion and its hemagglutinin // J. Virol. 1974 - V. 14 - P. 631-639.

140. Kunz С. TBE vaccination and the Austrian experience // Vaccine 2003 -V.21-Suppl.l-P. 50-55.

141. Lee J.M., Crooks A J., Stephenson J.R. The synthesis and maturation of a non-structural extracellular antigen from tick-born encephalitis virus and its relationship to the intracellular NS1 protein // J.Gen. Virol. 1989 - Vol.70 -P. 335-343.

142. Mandl C.W., Heinz F.X, Kunz Ch. Sequence of the structural proteins of tick- born encephalitis virus (western subtype) and comparative analysis with other flaviviruses // Virology 1988 - V. 166 - P.197-205.

143. Mandl C.W., Heinz F.X, Stocke E., Kunz Ch. Genomic sequence of tick-born encephalitis virus (western subtype) and analysis nonstructural proteins with other flaviviruses//Virology 1989-V. 173 -P.291-301.

144. Marth E., Kleinhappl B. Albumin is necessary stabilizer of TBE-vaccine to avoid fever in children after vaccination // Vaccine — 2002 №20 - P.532-537.

145. McMinn P.S., Marshall I.D., Dalgarno L. Neurovirulence and neuroinvasivenes of Murrey Valley encephalitis virus mutants selected by passage in a monkey kidney cell line // J. Gen. Virol. — 1995 V.76 - P. 865872.

146. Moritsch H., Krausler J. Die epidemishe Fruhsommer Meningo -Encephalitis in Wiener Becken (Schneidersche Krankheit) // Wien Klin Wohenschrift - 1957 - 69. - P. 921-926.

147. Nowak Т., Wengler G. Analysis of disulphides present in the membrane proteins of the West Nile flavivirus // Virology 1987 - V. 156-P. 127-137.

148. Pletnev A.G., Yamshchikov V.F., Blinov V.M. Tick- born encephalitis virus genome. The nucleotide sequence coding for viral structural proteins //FEBS Lett. 1986 -V. 200 - P. 317-321.

149. Pletnev A.G., Yamshchikov V.F., Blinov V.M. Nucleotide sequence of the genome and complete amino acid sequence of the polyprotein of tick- born encephalitis virus // Virology 1990 - Vol. 174 - P.250-263.

150. Rey F.A., Heinz F.X., Mandl C.W. et al. The envelope glycoprotein from tick- born encephalitis virus at 2A resolution //Nature — 1995 — V. 375 — P. 291-298.

151. Rice C.M., benches E.M., Eddy S.R. et al. Nucleotide sequence of yellow fever virus: implications for flavivirus gene expressions // Science -1985 V.229 - P.726-733.

152. Russel P.K., Brandt W.E., Dalrimple J.M. Chemical and antigenic structure of Flaviviruses // The Togaviruses. Ed. by R.W.Schlesinger. N.Y.: Acad. Press, 1980 P.503-529.

153. Shamanin V.A., Pletnev A.G., Rubin S.G., Zlobin V.I. Differentiation of tick- born encephalitis virus by means of RNA-DNA hybridization // J. Gen. Virol.- 1990- V.5-P. 2805-2809. ^

154. Smith T.J., Brandt W.E., Swanson J.L. et al. Physical and biological properties of Dengue-2 virus and associated antigen // J. Virol. — 1970 V. 5 — P.524 - 532.

155. Stephenson J.R., Lee J.M. and Wilton-Smith. P.O. Antigenic variation among members of tick- born encephalitis complex // J. Gen. Virol. — 1984 — V.5-P81.

156. Strauss J.H., Strauss E.G. Togaviruses // The Molecular Biology of Animal Viruses / Ed. By D.P. Nayak. -N.Y.: Decker, 1977 P. 111-166.

157. Zeman P., Benes C.A. a TBE ceiling in Central Europe has moved upwards during the last 30 years: possible impact of global warming? //VII International Potsdam Symposium on Tick- born Diseases (IPS-VII). Berlin (Germany), 13-14 March 2003.

158. Zent O., Beran J., Jilg W., Mach Т., Banzhoff A. Clinical evaluation of a polygeline-free encephalitis vaccine for adolescents and adult // Vaccine -2003 №21 - P.738-746.

159. Zent O., Banzhoff A., Hilbert A.K., Meriste S., Sluzewski W., Ch. Wittermann Safety, immunogenicity and tolerability of a new pediatric TBE vaccine, free of protein-derived stabilizer // Vaccine. 2003 - №21 - P.3584

160. Zent O., Jilg W., Plentz A. et al. Kinetics of the immune response after primary and booster immunization against TBE in adults using the rapid immunization schedule // Vaccine 2003 - V.21 - P. 4655-4660.3592.